先明确什么是残留溶剂

看ICH定义：药物原料、辅料或药物制剂的生产过程中所用到的或形成的挥发性有机化学物质。

看中国药典2010版定义：残留溶媒系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的溶剂。

到今日的完整概念：总之，残留溶媒包括
1.工艺中使用的溶媒
2.原始溶媒带入的次生溶媒
3.工艺过程中产生的溶媒

是不是概念到此为止呢？不是，因为还有无机溶媒。尽管目前还没有指南详细论述这个问题，但是ICH留下了伏笔，最后也会被关注。

如果起始物料构成最后API的主要结构部分或者主要结构单元，而且这个物料不属于应该被尽量去除的物料，那么你的物料应该属于起始物料，而不是当做溶媒看待。

另外一个特殊情况多有争议，就是苯和甲苯成为大部分合成工艺的最初阶段的物料，进入大部分化合物的结构中，我们如何看待这些基础溶媒或者基础合成物料？

官方的观点是，这些应该被看做溶媒来管理，尽管最后API的母核的基础单元是一个苯或者甲苯构成，但是残留在API中的苯和甲苯必须作为溶媒来严格管制。

问题并没有到此结束。起始物料的杂质问题如何确定呢？

对于最终API的杂质限度，我们主要基于毒理药理的安全性+工艺稳定性来考虑；但是对于最终API之前的这些起始物料、或者中间体中的杂质如何判断呢？确定标准的依据呢？

目前没有指南，行业经验告诉我们：

如果这个中间体很靠近最后的API，那么和API保持一致的限度是可以接受的；如果中间体距离最后API之间有较多合成步骤，总杂质控制不超过1.0%是制药行业的金标准。